- Tytuł:
-
Związany z autofagią synergiczny wpływ bergamotyny i simwastatyny na żywotność komórek glejaka wielopostaciowego
Autophagy-related synergistic effect of bergamottin and simvastatin on the viability of glioblastoma multiforme cells - Autorzy:
- Kawoń, Kamil
- Opis:
-
Bergamottin is a furanocoumarin commonly found in grapefruits, pomelos and bergamot fruits. It is supposed to negatively affect the activity of numerous drugs via the interference with their intracellular metabolism. This effect has been ascribed to the bergamottin-induced inhibition of the CYP3A4 isoform of cytochrome P450, which participates in the metabolism of ca. 50% of the currently used drugs. Recently, bergamottin has also been found to affect the growth of glioblastoma multiforme (GBM) cells via the inhibition of small G protein Rac1. Simvastatin competitively inhibits 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase, causing mevalonate deficit, the inhibition of cholesterol synthesis, and the blockade of Rac1 isoprenylation.The study aim was to estimate the suitability of combined Rac1 targeting for the GBM treatment. For this purpose, we subjected T98G and U87 cells to the combined bergamottin/simvastatin treatment. In our hands, bergamottin (10-100 μM) and simvastatin (1-10 μM) decreased the proliferation of T98G and U87 cells in a dose-dependent manner. We also observed an limiting effect of these compounds on GBM cells migration. Our data show the additive effects of bergamottin and simvastatin on the viability of GBM cells. In addition, an increase in autophagy, changes in the morphology and architecture of the cytoskeleton has been demonstrated by the treatment of these cells with bergamotin and simvastatin. Moreover, an increase in autophagy, changes in the morphology and architecture of the cytoskeleton have been observed in cells treated with bergamottin and simvastatin. Rac1 inhibition resulted in disruption of the mTOR signaling pathway, its deactivation and an induction of mTOR-dependent autophagy. Therefore, the postulated effect of bergamottin and simvastatin on Rac1 activity can involve the disturbances mTOR signaling, which induce the “suicidal” autophagy of GBM cells.
Bergamotyna jest związkiem należącym do grupy furanokumaryn powszechnie występujących w owocach cytrusowych takich jak grejpfruty, pomelo i bergamota. Oddziałując na metabolizm wewnątrzkomórkowy negatywnie wpływa na aktywność wielu leków przyjmowanych doustnie. Efekt ten jest przypisywany hamowaniu przez bergamotynę aktywności izoformy CYP3A4 cytochromu P450, który bierze udział w metabolizowaniu ok. 50% obecnie stosowanych leków. Ostatnio zauważono, że bergamotyna wpływa na proliferację i żywotność komórek glejaka wielopostaciowego (BGM) przez hamowania aktywności białka Rac1 - małego białka G. Jedną z lepiej poznanych inhibitorów Rac1 są statyny, wśród nich simwastatyna - lek stosowany do obniżania poziomu cholesterolu we krwi. Blokuje on kompetencyjnie reduktazę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA), powodując niedobór mewalonianu, ważnego intermediatu w syntezie cholesterolu, i blokadę izoprenylacji białka Rac1. Celem pracy było potwierdzenie skuteczności bezpośredniego i pośredniego blokowania aktywności Rac1 w terapii antyglejakowej Taka strategia miała za zadanie zaburzyć działanie ścieżki sygnałowej mTOR, która reguluje w komórce m. in. proces nazywany autofagią. Komórki T98G i U87 poddano działaniu bergamotyny (10 – 100 μM) i simwastatyny (1 – 10 μM). Przeprowadzone badania wykazały, że działanie tych związków powoduje zależne od dawki ograniczenie proliferacji i aktywności migracyjnej komórek T98G i U87. Ponadto przy traktowaniu tych komórek bergamotyną i simwastatyną wykazano wzrost poziomu autofagii oraz zmiany ich morfologii i architektury cytoszkieletu. - Dostawca treści:
- Repozytorium Uniwersytetu Jagiellońskiego
Inne