Temat: receptor 5-ht1b - Prolib Integro

Skocz do pozycji: 1.

Tytuł:: N-(-2-chloroethyl)-N-ethyl-2-bromobenzylamine (DSP-4) neonatal treatment, feeding behavior and 5-HT1B receptor reactivity in adult rats
Wpływ podania N-(-2-chloroethylo)-N-ethylo-2-bromobenzylaminy (DSP-4) u noworodków szczurzych na zachowania związane z przyjmowaniem pokarmów i reaktywność receptora 5-HT1B u dorosłych szczurów
Autorzy:: Ferdyn-Drosik, Marzena
Nowak, Przemysław
Kasperski, Jacek
Muchacki, Rafał
Maksym, Beata
Bałasz, Michał
Beśka, Magdalena
Brus, Ryszard
Tematy:: noradrenergic system
lesion
5-ht1b receptor
food intake
rats
układ noradrenergiczny
lezja
receptor 5-ht1b
przyjmowanie karmy
szczury; Pokaż więcej
Wydawca:: Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
Powiązania:: https://bibliotekanauki.pl/articles/1039759.pdf Link otwiera się w nowym oknie
Opis:: BACKGROUND: We investigated the reactivity of 5-HT1B receptor in adult rats administered as neonates with noradrenergic neurotoxin N-(-2-chloroethyl)-N-ethyl-2- bromobenzylamine (DSP-4; 50 mg/kg sc x2, P1 and P3). MATERIAL AND METHODS: At 8-10 weeks (after lesion), control and DSP-4 rats were divided into two subgroups injected either with saline or 5-hydroxytryptamine (serotonin; 5-HT) synthesis inhibitor (p-chlorophenylalanine; p-CPA; 100 mg/kg ip x 2 every 24h). On the following day food intake was examined after 5-HT1B receptor ligands administration; agonist CP 94,253, 4.0 mg/kg ip; and antagonist, SB 216641, 4.0 mg/kg ip respectively. Additionally, the level of monoamines, their metabolites and 5-hydroxytrptophane (5- HTP) as an indicator of 5-HT synthesis rate were analyzed by HPLC/ED methods. RESULTS AND CONCLUSIONS: CP 94,253 in a dose of 4.0 mg/kg ip signifi cantly decreased food intake in control and DSP-4 rats in comparison to respective control (saline). 5-HT1B antagonist (SB 216641) alone did not alter the examined parameter but injected 30 min before CP 94,253 markedly abolished its eff ect in both tested groups. Similar results were obtained in p-CPA pretreated animals. The level of amines and their metabolites was not diff erent between control and DSP-4 treated rats. Administration of p-CPA (2 x 100 mg/kg ip) reduced the concentration of 5-HT and 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) in the hypothalamus of control rats by 94.9 % and 96.7 % respectively. In DSP-4 rats the percentage of 5-HT displacement was 92.5 % (5-HT) and 95.7 % (5-HIAA). As it was presented CP 94,253 and SB 216641 alike, administered in doses of 4.0 mg/kg ip, did not alter biogenic amines and their metabolites content in the hypothalamus of both examined groups (control and DSP-4). There were also no diff erences in the 5-HT synthesis rate in the hypothalamus between control and DSP-4 rats after 5-HT1B receptor ligands injection. We concluded that in contrast to our previous studies, DSP-4 being without eff ect on hypothalamus noradrenalin (NA) level and 5-HT synthesis rate did not also aff ect reactivity of terminal 5-HT1B autoreceptors in this brain area. On the basis of this experiments, it should be noted that in contrast to our previous studies which have shown that the consequence of DSP-4 administration is dramatic reduction in the NA contents in the frontal cortex, hippocampus, striatum, etc., with concomitant desensitization of 5-HT1A and 5-HT1B receptors (evaluated by behavioral and biochemical methods), in this experiment, there were no such eff ects. This proves that the noradrenergic fi bers in the hypothalamus are much more resistant to the neurotoxic action of DSP-4, furthermore, for the development of 5-HT1B receptors desensitization in the specifi c brain structure, decrease in NA contents in this part of the brain is required. In other words, a profound dysfunction of the noradrenergic system expresses as noradrenergic fi ber damage in the striatum, frontal cortex, hippocampus, etc. does not aff ect the status of 5-HT1B receptors in the hypothalamus.
WSTĘP: W niniejszej pracy zbadano reaktywność ośrodkowego receptora serotoninergicznego 5-HT1B u dorosłych szczurów, które w okresie noworodkowym otrzymały neurotoksynę N-(-2-chloroethyl)- N-ethyl-2-bromobenzylamine (DSP-4; 50 mg/kg sc x 2, 1-go i 3-go dnia). MATERIAŁ I METODY: W 8-10-tym tygodniu życia zwierzęta kontrolne i z lezją podzielono na dwie podgrupy, jedna otrzymała sól fi zjologiczną, druga inhibitor syntezy serotoniny (5-hydroksytryptaminy; 5-HT) - p-chlorofenyloalaninę (p-CPA). Następnie po podaniu ligandów receptora 5-HT1B (agonisty; CP 94253 4.0 mg/kg ip i/lub antagonisty; SB 216641 4.0 mg/kg ip) oceniono ilość spożywanej karmy. Dodatkowo zbadano również zawartość amin biogennych po podaniu ligandów receptora 5-HT1B oraz oceniono szybkość syntezy serotoniny w podwzgórzu. WYNIKI I WNIOSKI: CP 94253 stosowany zarówno u szczurów kontrolnych jak i DSP-4 zmniejszał ilość spożywanej karmy w porównaniu do odpowiednich grup kontrolnych (po podaniu soli fi zjologicznej). Podobne efekty zaobserwowano u zwierząt, które wcześniej otrzymały p-CPA. Nie stwierdzono zmian zawartości amin biogennych po podaniu DSP-4. Również CP 94253 oraz SB 216641 nie wpływały na stężenie amin biogennych i ich metabolitów w badanej strukturze mózgu. Po podaniu p-CPA (2 x 100 mg/kg ip) obserwowano spadek zawartości 5-HT oraz 5-HIAA w podwzgórzu u kontroli odpowiednio o 94.9% i 96.7%, natomiast w grupie DSP-4 o 92.5 % (5-HT) i 95.7 % (5-HIAA). Szybkość syntezy 5-HT nie różniła się pomiędzy kontrolą a grupą DSP-4, również CP 94253 4.0 mg/kg ip i/lub SB 216641 4.0 mg/kg ip pozostawały bez wpływu na badany parametr. Na podstawie przeprowadzonych eksperymentów stwierdzić należy, że w przeciwieństwie do naszych poprzednich badań, w których wykazaliśmy, że konsekwencją podania DSP-4 jest spadek zawartości NA w korze czołowej, hipokampie i prążkowiu, które wywołuje zjawisko desensytyzacji receptorów 5-HT1A i 5-HT1B (oceniane metodami behawioralnymi i biochemicznymi), w niniejszym doświadczeniu nie stwierdzono takich efektów. Powyższe przemawia za tym, iż zakończenia noradrenergiczne w podwzgórzu są znacznie bardziej oporne na neurotoksyczne działanie DSP-4 oraz, że dla rozwoju desensytyzacji receptorów 5-HT1B w określonej strukturze mózgu konieczny jest spadek zawartości NA w tej części mózgu. Innymi słowy głęboka dysfunkcja układu noradrenergicznego pod postacią zniszczenia zakończeń noradrenergicznych w korze czołowej, prążkowiu oraz hipokampie pozostaje bez wpływu na „status” receptorów 5-HT1B w podwzgórzu.
Dostawca treści:: Biblioteka Nauki

Artykuł

na półce

Skocz do pozycji: 2.

Tytuł:: Modelowanie homologiczne receptora serotoninowego 5-HT1A na matrycy struktury krystalicznej receptora 5-HT1B
Homology modeling of the serotonin 5-HT1A receptor using the crystal structure of the 5-HT1B receptor as a template
Autorzy:: Radzik, Aneta
Opis:: W części wstępnej niniejszej pracy opisano zjawisko selektywności funkcjonalnej oraz przedstawiono liczne przykłady wybiórczych agonistów różnych receptorów GPCR. Preferencyjny agonista jest w stanie przekazywać sygnał za pośrednictwem jednego receptora, wybierając daną ścieżkę sygnałowania, podczas gdy mediacja innymi drogami zachodzi z mniejszą intensywnością lub jest całkowicie zaniechana.Przedmiotem badań własnych była konstrukcja modeli homologicznych receptora 5-HT1A na matrycy struktury krystalicznej receptora 5-HT1B, który wykazuje wysokie podobieństwo sekwencji aminokwasowej do modelowanego białka. Otrzymano wstępny model, który zoptymalizowano za pomocą ligandów posiadających udokumentowane wysokie powinowactwo do budowanego receptora. W wyniku optymalizacji miejsca wiążącego uzyskano 22 modele, które następnie zweryfikowano poprzez przeprowadzenie procedury dokowania 30 ligandów referencyjnych. Podczas oceny modeli wizualnie sprawdzono poprawność oddziaływań ligand-receptor, biorąc także pod uwagę wartość funkcji GlideScore każdego kompleksu. Wyłoniono modele, które najlepiej rozpoznają ligandy. Kolejny etap weryfikacji wybranych modeli opierał się na retrospektywnym wirtualnym skriningu baz związków chemicznych. Uzyskano informacje, które z ocenianych modeli najefektywniej różnicują ligandy aktywne od nieaktywnych. Co więcej, porównano je z uprzednio zbudowanymi modelami receptora 5-HT1A, których matrycę stanowiła struktura krystaliczna receptora β2 adrenergicznego. Uzyskane modele homologiczne mogą posłużyć do wstępnej selekcji nowych związków aktywnych w stosunku do receptora 5-HT1A na drodze prospektywnego wirtualnego skriningu oraz umożliwić projektowanie nowych leków o optymalnych właściwościach, w oparciu o analizę sposobu wiązania potencjalnego liganda w modelu receptora. Jest to niezwykle istotne ze względu na fakt, iż modelowany receptor odgrywa zasadniczą rolę w farmakoterapii wielu schorzeń, tj. depresji, lęku, schizofrenii i choroby Parkinsona.
The introductory part of this study deals with a phenomenon of functional selectivity and includes multiple examples of biased ligands of various GPCRs. Biased agonism means that the ligand is selective for a certain signal transduction pathway in one and the same receptor, whereas mediation through another ones is totally omitted or has the lower intensity.The main purpose of this study was the construction of homology models of the serotonin 5-HT1A receptor. The crystal structure of the 5-HT1B receptor was chosen as a template for the modeled protein due to the high similarity of amino acid sequence between them. The basic model was obtained and then optimized using ligands, which were known for their high affinity for the receptor. As the result of binding pocket optimization the 22 models were achieved. In order to verify obtained models the 30 reference ligands were docked. Correct ligand-receptor interactions and GlideScore results were taken into consideration during the visual models’ assessment. Models which were able to recognize the ligand binding mode appropriately were selected for the final evaluation of their performance in retrospective virtual screening. The information was received which of them managed to differentiate active ligands between inactive ones. Then the models were compared with the previously acquired homology models of 5 HT1A receptor which had been modeled using the crystal structure of the β2-adrenoreceptor as a template.The obtained homology models may be used into initial selection of the 5-HT1A receptor active compounds in prospective virtual screening and may also help to design new drugs with optimal properties. It is seriously important because of the fact that modeled receptor plays a crucial role in pharmacotherapy of many disorders such as depression, anxiety, schizophrenia, and Parkinson’s disease.
Dostawca treści:: Repozytorium Uniwersytetu Jagiellońskiego

Inne

na półce

Skocz do pozycji: 3.

Tytuł:: Procognitive and antidepressant activity of anilide serotonin receptor ligands and phosphodiesterase inhibitors in rats
Aktywność prokognitywna i przeciwdepresyjna anilidowych ligandów receptorów serotoninowych i inhibitorów fosfodiesterazy u szczurów
Autorzy:: Kuś, Magdalena
Opis:: Depresja jest jednym z najczęstszych zaburzeń psychicznych. Objawom osiowym choroby często towarzyszą zaburzenia poznawcze. Ze względu na niezadowalającą skuteczność aktualnie stosowanych leków przeciwdepresyjnych (LPD), konieczne jest poszukiwanie nowych związków o aktywności przeciwdepresyjnej i prokognitywnej. Celem pracy była wstępna ocena aktywności przeciwdepresyjnej i prokognitywnej trzech anilidowych pochodnych długołańcuchowych amin cyklicznych, oznaczonych symbolami GRAJ-307, GRAJ-319 i GRAJ-497, będących inhibitorami enzymów PDE4 i PDE7 z dodatkową komponentą antagonistyczną wobec receptorów 5-HT1A i 5-HT7. Właściwości przeciwdepresyjne związków zbadano przy użyciu testu wymuszonego pływania (FST), a prokognitywne w teście rozpoznawania nowego obiektu (NOR). Dodatkowo w teście otwartego pola (OFT) sprawdzono wpływ badanych związków na aktywność lokomotoryczną. W FST wszystkie związki wykazały istotną aktywność przeciwdepresyjną, wyrażoną jako skrócenie czasu bezruchu zwierząt, przy czym związki GRAJ-307 i GRAJ-497 działały w dawce 10 mg/kg, natomiast GRAJ-319 w dawkach 3 i 10 mg/kg. Aktywność przeciwdepresyjna badanych związków w FST była specyficzna, ponieważ w OFT nie powodowały one nasilenia aktywności lokomotorycznej szczurów. GRAJ-307 w dawce aktywnej w FST powodował skrócenie dystansu pokonanego przez zwierzęta, co może świadczyć o jego działaniu sedatywnym. Z kolei w teście NOR wszystkie związki wykazały istotne działanie prokognitywne. Zwiększenie wartości ID obserwowano po podaniu związków GRAJ-307 w dawce 3 mg/kg, GRAJ-319 w dawce 1 mg/kg oraz GRAJ-497 w dawkach 3 i 10 mg/kg. Uzyskane wstępne wyniki badań behawioralnych sugerują, że anilidowe pochodne długołańcuchowych amin cyklicznych o charakterze wielofunkcyjnych ligandów mogą stać się interesującym obiektem dalszych, poszerzonych badań, mających na celu określenie mechanizmów ich przeciwdepresyjnego i prokognitywnego działania, a także ocenę profilu bezpieczeństwa tych związków.
Depression is considered to be one of the most commonly encountered mental disorders. Symptoms of the disease frequently co-occur with cognitive impairments. As the effectiveness of currently administered antidepressants (LPDs) remains unsatisfactory, it is therefore crucial to search for new compounds showing anti-depressant and procognitive properties.The aim of the study was preliminary evaluation of antidepressant and procognitive activity of three anilide derivatives of long-chain cyclic amines, that are marked with symbols GRAJ-307, GRAJ-319 and GRAJ-497, which are PDE4 and PDE7 enzymes inhibitors with additional antagonistic properties against 5-HT1A and 5-HT7 receptors. The antidepressant-like activity of the compounds was tested in the forced swimming test (FST), and for procognitive-like properties were tested using novel object recognition test (NOR). The influence of the tested compounds on locomotor activity was examined in an open field test (OFT).In FST, all the compounds showed significant antidepressant-like activity, expressed as a reduction of the immobility time of animals. GRAJ-307 and GRAJ-497 were active at dose of 10 mg/kg, while GRAJ-319 at doses of 3 and 10 mg/kg. The antidepressant-like properties of the tested compounds seem to be specific, since GRAJ-307, GRAJ-319 and GRAJ-497 administered at effective doses did not increase the locomotor activity of rats in OFT. Moreover, GRAJ-307 at the active dose in FST shortened the distance travelled by animals, which may indicate its sedative properties. In the NOR test, all compounds showed significant procognitive effect increasing ID as follows: GRAJ-307 at a dose of 3 mg/kg, GRAJ-319 at a dose of 1 mg/kg and GRAJ-497 at doses of 3 and 10 mg/kg.The results of the preliminary behavioral studies suggest that anilide derivatives of long chain cyclic amines being multifunctional ligands may become an interesting subjects of further extended research aimed at determining the mechanisms of antidepressant and procognitive effects, as well as the safety profile of these compounds.
Dostawca treści:: Repozytorium Uniwersytetu Jagiellońskiego

Inne

na półce

Informacja

Wyszukujesz frazę "receptor 5-ht1b" wg kryterium: Temat